Patofisiologi Kanker Tulang Primer

Oleh Muhammad Ikmaluddin Furqon

Apa Itu Kanker Tulang Primer?

Kanker tulang primer adalah tumor ganas langka yang berasal dari tulang dan berasal dari sel mesenkimal primitif. Mereka sering merupakan tumor agresif, sering terjadi pada masa kanak-kanak. Mereka membutuhkan diagnosis dan perawatan yang cepat di bawah perawatan spesialis pusat kanker tulang. Artikel ini mengulas penilaian dan pengobatan kanker tulang primer, menyoroti peran tim interprofessional dalam pengelolaan kelompok pasien ini.

Apa itu Kanker Tulang Primer?

Pendahuluan Kanker Tulang Primer

Kanker tulang primer (PBC) adalah tumor ganas tulang yang langka, berasal dari sel mesenkim primitif. Ini menyumbang sekitar 0,2% dari semua keganasan di seluruh dunia dan idiopatik dalam banyak kasus. Ada beberapa subtipe, dengan osteosarcoma, chondrosarcoma, dan sarcoma Ewing, yang paling umum. Masing-masing bervariasi dalam demografi, penampilan pencitraan, dan perilaku biologis. Mereka sering agresif dan memerlukan diagnosis dini, menggunakan pencitraan dan biopsi jaringan. Eksisi bedah tetap menjadi andalan pengobatan kuratif, dengan kemoterapi dan radioterapi sering digunakan bersamaan.

Etiologi atau Penyebab dari Kanker Tulang Primer

Sementara kanker tulang primer paling sering idiopatik, faktor risiko juga berperan dalam mengembangkan kanker ini.

Faktor genetik saling terkait. Abnormalitas germline pada sindrom predisposisi kanker herediter memiliki peningkatan risiko perkembangan kanker tulang di kemudian hari melalui penurunan regulasi gen penekan tumor atau peningkatan regulasi onkogen. Gen penekan tumor TP53 sering berubah pada sindrom Li-Fraumeni, dengan pasien yang berisiko lebih tinggi terkena osteosarkoma. Demikian pula, mutasi pada gen Rb1 yang menyebabkan retinoblastoma herediter terkait dengan osteosarkoma. Sindrom Werner dan Rothmund-Thomson juga terkait dengan peningkatan risiko osteosarkoma.
Pengobatan sebelumnya untuk kanker dengan radioterapi dikaitkan dengan peningkatan risiko pengembangan PBC di kemudian hari, terutama bila terkena radiasi pengion di masa kanak-kanak.
Beberapa kondisi jinak menunjukkan potensi untuk berkembang menjadi PBC. Paget disease of the bone adalah suatu kondisi yang ditandai dengan gangguan metabolisme tulang, terutama fungsi osteoklastik. Pasien-pasien ini berisiko lebih tinggi terkena osteosarkoma; Namun, ini adalah komplikasi yang jarang terjadi. Enchondromas dan osteochondromas adalah neoplasma kartilaginosa jinak yang nantinya dapat berkembang menjadi chondrosarcoma ganas.

Epidemiologi Penyebaran Penyakit Kanker Tulang Primer

Epidemiologi Kanker Tulang Primer

Kanker tulang primer masih jarang terjadi, terhitung 0,2% dari semua keganasan dan 5% dari keganasan pada anak-anak. Di Amerika Serikat, diperkirakan 3.600 kasus baru PBC akan didiagnosis pada tahun 2020, dengan 1.720 kematian, merupakan 0,3% dari semua kematian akibat kanker. Data National Cancer Institute menunjukkan pada orang dewasa, chondrosarcoma (40%) paling umum, diikuti oleh osteosarcoma (28%). Pada anak-anak dan remaja, osteosarkoma (56%) adalah yang paling umum, dengan sarkoma Ewing (34%) kedua. Chordoma, sarkoma pleomorfik yang tidak berdiferensiasi, adamantinoma, fibrosarcoma, dan tumor sel raksasa tulang juga merupakan jenis PBC; Namun, jumlahnya lebih sedikit. PBC memiliki dominasi laki-laki, dengan rasio osteosarkoma laki-perempuan di seluruh dunia sebesar 1,43 banding 1.

Patofisiologi Kanker Tulang Primer

Patofisiologi Kanker Tulang Primer

Kanker tulang primer adalah tumor ganas jaringan ikat dengan asal mesenchymal. Organisasi Kesehatan Dunia (WHO) menetapkan enam kategori: chondrogenic, osteogenic, notochordal, vascular, mesenchymal maligna lainnya, dan lain-lain (termasuk Ewing sarcoma). Patofisiologi sangat bervariasi antar kelompok dan, dalam beberapa kasus, kurang dipahami.

Osteosarcoma adalah tumor osteogenik yang sangat ganas yang dapat berkembang di tulang manapun. Ini cenderung berkembang di dekat metafisis tulang panjang pada pasien muda. Situs yang paling umum adalah femur distal, tibia proksimal, dan humerus proksimal, dengan pergantian tulang yang tinggi. Pada orang dewasa, kerangka aksial lebih umum, di mana iradiasi sebelumnya atau penyakit metabolik tulang sering dikaitkan. Perubahan genetik umum tidak hadir untuk menjelaskan pertumbuhan jenis tumor ini; namun, 70% kasus menunjukkan beberapa tingkat kelainan kromosom. Perubahan pada gen p53, Rb1, dan perbaikan/pengawasan DNA terdapat pada pasien dengan sindrom Li-Fraumeni, Bloom, dan Rothmund-Thomson, semuanya terkait dengan peningkatan angka osteosarkoma.

Chondrosarcoma terutama penyakit orang dewasa, paling sering didiagnosis antara 30 sampai 60 tahun. Mereka umumnya tumor khondrogenik yang tumbuh lambat dari keganasan menengah, jarang bermetastasis. Chondrosarcoma yang timbul de novo diklasifikasikan sebagai primer (>85% kasus), dengan yang timbul dari osteochondromas atau enchondromas jinak yang sudah ada sebelumnya sebagai sekunder. Situs yang paling umum untuk diagnosis adalah tulang panjang kerangka apendikular. Tulang pipih juga bisa terpengaruh, termasuk panggul, tulang rusuk, dan tulang belikat. Patogenesis pasti dari chondrosarcoma tidak diketahui, meskipun beberapa gen terlibat. Studi sitogenik telah mengidentifikasi kelainan kromosom struktural dan numerik. Mutasi gen pada EXT1/2, TP53, Rb1, dan IDH1/2 juga dikaitkan dengan transformasi ganas pada lesi jinak.

Sarkoma Ewing adalah tumor agresif pada masa kanak-kanak dan remaja, paling sering terjadi pada tulang tetapi juga terlihat pada jaringan lunak. Insiden puncaknya adalah pada usia 15 tahun, dan rasio pria dan wanita adalah 1,5:1. Situs yang paling sering terlibat adalah tulang panjang di tungkai bawah, tulang panggul, dan kerangka aksial (tulang rusuk dan tulang belakang). Sarkoma Ewing secara khas berkembang di diafisis, berbeda dengan pola yang terlihat pada osteosarkoma. Sarkoma Ewing secara genetis dijelaskan dengan baik, dengan translokasi kromosom yang khas diidentifikasi. Translokasi menyebabkan penggabungan protein FET ke faktor transkripsi ETS, paling sering FLI1 (>85% kasus). Hasilnya adalah pembentukan protein fusi yang bertindak untuk menderegulasi gen hilir, mengubah perilaku sel.

Histopatologi Kanker Tulang Primer

Histopatologi Kanker Tulang Primer

Diagnosis kanker tulang primer memerlukan biopsi jaringan untuk memungkinkan penilaian histopatologis, dengan heterogenitas yang signifikan terlihat.

Osteosarkoma

Pembentukan tulang atau osteoid mencirikan osteosarkoma, dan identifikasi ini merupakan kunci diagnosis. Beberapa subtipe histologis telah diidentifikasi, ditentukan oleh lokasi tumor di tulang dan tingkat tumor.

Intramedulla :

Konvensional ("klasik"): Subtipe yang paling umum, terdiri dari 80% dari semua osteosarkoma. Kelas tinggi klasik, timbul dari kanal intramedullary. Gelendong ke bentuk sel polihedral sel mesenkim ganas terlihat. Inti sel bersifat pleomorfik dengan gambaran mitosis sesekali. Produksi matriks ekstraseluler dapat berupa osteoblastik, osteoklastik, atau fibroblastik; Namun, kombinasi adalah hal biasa.
Telangiectatic: <4% dari osteosarkoma. Sinusoid hemoragik melebar terlihat dengan sejumlah kecil osteoid. Rongga ini meniru penampilan kista tulang aneurisma, dengan adanya sel sarkoma bermutu tinggi yang membedakan tumor.
Tingkat rendah: <2% dari osteosarkoma. Sel-sel yang berdiferensiasi baik tertanam dalam matriks tulang dan stroma berserat, dengan sejumlah kecil osteoid.
Sel kecil: 1,5% dari osteosarkoma. Banyak sel ganas bulat kecil terlihat dalam matriks osteoid. Sarkoma sel kecil bisa menyerupai sarkoma Ewing; namun, produksi osteoid dan sel-sel spindling sporadis adalah ciri-ciri yang membedakan.

Permukaan :

Parosteal: 1-6% dari osteosarkoma. Tumbuh lambat, timbul dari permukaan luar metafisis. Tingkat rendah, dengan matriks berdiferensiasi baik, sebagian besar tulang rawan dengan osteoid minimal.
Periosteal: 1-2% dari osteosarkoma. Lebih agresif daripada osteosarkoma parosteal, dengan tumor tingkat menengah menunjukkan peningkatan atypia sel. Sebagian besar matriks tulang rawan dengan osteoid minimal.
Tingkat tinggi: <1% dari osteosarkoma. Secara histologis seperti osteosarkoma konvensional, menunjukkan sel-sel berbentuk gelendong bermutu tinggi dengan pleomorfisme nuklir.

Chondrosarkoma

Chondrosarcomas ditandai dengan produksi tulang rawan hialin untuk membentuk matriks tulang rawan. Lobulus tulang rawan terlihat dengan variasi dimensi yang signifikan. Inti sel menunjukkan pleomorfisme dengan kondrosit yang bervariasi dalam ukuran dan bentuk. Chondrosarcoma konvensional menyumbang lebih dari 85% dari semua chondrosarcomas. Ini dapat dikategorikan lebih lanjut menjadi sentral primer (berkembang di dalam kanal medula) atau periferal sekunder (berkembang dari permukaan tulang sekunder menjadi enchondroma atau osteochondroma yang sudah ada sebelumnya). Secara histologis baik pusat primer maupun periferal sekunder sama. Grading adalah proses penting untuk memungkinkan prediksi perilaku klinis.

Tingkat I: Lesi tingkat rendah, seluler rendah, dengan matriks tulang rawan yang dominan dan nuklei padat kecil. Membedakan chondrosarcoma grade I dan enchondroma jinak bisa sulit, baik secara radiologis maupun histologis.
Tingkat II: Mengurangi matriks tulang rawan dan seluler sedang. Inti membesar dan hiperkromatik, dengan peningkatan atypia. Mitosis dapat terlihat.
Tingkat III: Lesi tingkat tinggi, sangat seluler, dengan peningkatan atypia seluler yang menunjukkan inti vesikular dan membesar. Matriks tulang rawan jarang atau tidak ada, dengan bahan myxoid terlihat jelas. Mitosis lebih mudah diidentifikasi.

Beberapa subtipe chondrosarcoma yang langka juga diidentifikasi. Chondrosarcoma berdiferensiasi ditandai dengan chondrosarcoma derajat rendah di sebelah lesi derajat tinggi berdiferensiasi, dengan transisi yang tajam di antara keduanya. Tumornya sangat agresif. Chondrosarcoma mesenchymal adalah tumor tingkat tinggi yang terjadi di tulang atau jaringan lunak. Terlihat sel bulat kecil yang tidak berdiferensiasi, dengan jumlah matriks tulang rawan yang bervariasi. Chondrosarcoma sel jernih adalah tumor tingkat rendah, dengan sel-sel yang menunjukkan sitoplasma yang jelas dan bervakuol. Area perdarahan dan pembentukan kista terlihat.

Ewing Sarkoma

Sarkoma Ewing adalah sarkoma agresif tingkat tinggi dan termasuk dalam kelompok tumor sel bulat kecil. Sel-sel kecil monomorfik terlihat dalam lembaran, dengan inti bulat dan kromatin terdispersi halus, dengan nukleolus biasanya tidak dapat diidentifikasi. Nekrosis sering terlihat, dengan sel-sel hidup yang tersisa tersusun secara perivaskular. Membran sel mengekspresikan glikoprotein CD99, dengan imunohistokimia menunjukkan bahwa >95% sarkoma Ewing memiliki ekspresi membran yang luas. Ekspresi CD99 tidak spesifik untuk sarkoma Ewing, dan penanda lain juga digunakan untuk diagnosis.

Jenis Kanker Tulang Primer Lainnya

Chordoma, adamantinoma, dan tumor sel raksasa tulang biasanya merupakan tumor invasif lokal tingkat rendah. Sarkoma pleomorfik yang tidak berdiferensiasi dan fibrosarcoma adalah tumor ganas yang agresif, dengan prognosis yang umumnya buruk.

Anamnesis dan Pemeriksaan Fisik Kanker Tulang Primer

Anamnesis dan Pemeriksaan Fisik Kanker Tulang Primer

Kanker tulang primer adalah diagnosis yang langka, dengan penyedia perawatan primer tidak mungkin menemukan satu kasus pun dalam kehidupan kerja mereka. Diagnosis dini meningkatkan kelangsungan hidup secara keseluruhan; namun, penundaan tetap umum terjadi. Anamnesis dan pemeriksaan merupakan langkah pertama dalam mendiagnosis PBC, dan rujukan mendesak ke pusat spesialis diperlukan untuk semua pasien dengan kemungkinan diagnosis.

Nyeri adalah gejala yang paling umum, digambarkan sebagai nyeri tumpul yang mendalam yang berkembang dari waktu ke waktu, seringkali menjadi refrakter terhadap analgesia sederhana. Rasa sakit bisa merepotkan di malam hari, dan ini selalu merupakan tanda bahaya. Massa mungkin teraba dengan kelembutan lokal. Pasien mungkin menunjukkan tanda-tanda penyakit sistemik, termasuk kelesuan, malaise, dan demam; namun, bahkan pada tumor tingkat tinggi, ini sering tidak ada dan mungkin menunjukkan penyakit metastatik. Patah tulang patologis dapat menjadi tanda pertama, dan setiap patah tulang yang tidak normal memerlukan penyelidikan lebih lanjut. Riwayat kondisi genetik predisposisi (sindrom Li-Fraumeni, retinoblastoma herediter, sindrom Werner, dan sindrom Rothmund-Thomson) atau penyakit (penyakit Paget) sangat penting.

Pemeriksaan fisik harus fokus pada area nyeri, nyeri tekan, atau massa. Situs harus diperiksa dan dipalpasi, dengan ukuran, konsistensi, mobilitas, lokasi massa, dan perubahan kulit di atasnya dicatat. Kelenjar getah bening harus dipalpasi.

Prognosis Kanker Tulang Primer

Prognosis Kanker Tulang Primer

Prognosis kanker tulang primer bergantung pada banyak faktor, dan belum ada peningkatan yang signifikan dalam kelangsungan hidup 5 tahun selama 25 tahun terakhir. Di Amerika Serikat, Institut Kanker Nasional menunjukkan kelangsungan hidup 5 tahun secara keseluruhan adalah 66%, dengan penelitian menunjukkan tingkat yang lebih rendah di Inggris.

Ketika penyakit terlokalisasi, osteosarkoma memiliki kelangsungan hidup 10 tahun dari 60% hingga 78%. Jumlah ini turun menjadi 20% sampai 30% pada pasien dengan penyakit metastatik pada presentasi, dengan faktor prognostik negatif lainnya termasuk lokasi tumor ekstremitas aksial atau proksimal, peningkatan ukuran tumor, peningkatan ALP atau LDH, peningkatan usia, fraktur patologis, dan respons yang buruk terhadap neoadjuvant. kemoterapi.

Faktor prognostik paling kuat pada chondrosarcoma adalah derajat histologis. Faktor lain yang teridentifikasi adalah penyakit metastatik saat datang, bertambahnya usia, dan lokasi tumor panggul. Kelangsungan hidup 5 tahun pada chondrosarcoma grade I adalah 83%, dengan hanya 53% pasien yang bertahan hingga 5 tahun dengan penyakit grade I dan II.

Sarkoma Ewing memiliki kelangsungan hidup 5 tahun 70% sampai 80% ketika penyakit ini terlokalisasi. Jumlah ini turun menjadi 50% pada pasien dengan metastasis paru terisolasi dan kurang dari 30% pada pasien dengan penyakit metastasis lainnya saat diagnosis. Faktor prognostik negatif lainnya termasuk lokasi tumor panggul, peningkatan ukuran tumor, dan respon yang buruk terhadap pengobatan kemoterapi neoadjuvant atau adjuvant.

Meningkatkan Derajat Kesembuhan Kanker Tulang Primer

Derajat Kesembuhan Kanker Tulang Primer

Pasien yang didiagnosis dengan PBC idealnya harus dikelola di bawah perawatan tim multidisiplin spesialis kanker tulang. Tim harus terdiri dari spesialis dari radiologi, histopatologi, onkologi, ortopedi, dan spesialis perawat klinis atau pekerja kunci. Ahli radiologi dan ahli patologi menginterpretasikan pencitraan awal dan sampel jaringan, memungkinkan diagnosis definitif tercapai dan perencanaan operasi dimulai.

Ahli onkologi menentukan protokol kemoterapi neoadjuvant dan adjuvant yang paling tepat, serta mengatur tindak lanjut dan pengawasan di masa mendatang. Rencana ortopedi dan melakukan reseksi bedah tumor, bersama dengan rekonstruksi awal atau masa depan yang diperlukan. Spesialis perawat klinis atau pekerja kunci bertindak untuk mendidik pasien dan keluarganya, serta mengarahkan ke berbagai layanan yang tersedia. Mereka adalah titik kontak sepanjang perjalanan pasien dan bekerja untuk mengoordinasikan berbagai tim. Anggota tim lainnya termasuk fisioterapis, terapis okupasi, prosthetists, orthotists, ahli gizi, pekerja sosial, dan konselor.